阿泽拉帕格
[CAS# 2049980-18-7]

基本信息

• 产品分类: 生物化工 >> 抑制剂 >> G蛋白偶联受体（GPCR 和 G蛋白）
• 英文名: Azelaprag
• 别名: (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide
• 产品名称: 阿泽拉帕格
• 分子式: C₂₅H₂₉N₇O₄S
• 分子量: 523.61
• CAS 登录号: 2049980-18-7
• 分子行输入简码SMILES: CC1=CC(=CN=C1)C2=NN=C(N2C3=C(C=CC=C3OC)OC)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C4=NC=C(C=N4)C

物理化学性质

• 密度: 1.4±0.1 g/cm³ 计算值^*
• 沸点: 738.0±70.0 ºC 760 mmHg (计算值)^*
• 闪点: 400.2±35.7 ºC (计算值)^*
• 折射率: 1.65 (计算值)^*
• 溶解度: dmso 60 mg/mL

^* 使用计算软件 Advanced Chemistry Development (ACD/Labs).

安全数据

• 危险品标志: GHS07 Warning
• 危害标签: H302-H315-H319
• 防护标签: P501-P270-P264-P280-P302+P352-P337+P313-P305+P351+P338-P362+P364-P332+P313-P301+P312+P330

发现和应用

阿泽拉普拉格（Azelaprag）是一种合成的小分子化合物，其药理活性主要被研究作为胃动素受体激动剂。胃动素是由小肠内分泌细胞分泌的一种肽类激素，在调节胃肠道运动方面发挥着关键作用，尤其是在禁食期间。阿泽拉普拉格（Azelaprag）的研究代号包括TAK-954，旨在模拟胃动素的活性，从而通过激活胃动素受体来刺激胃肠道收缩。

阿泽拉普拉格的发现源于人们对有效药物的需求，以治疗与胃排空延迟相关的疾病，尤其是胃轻瘫和相关的胃肠道运动障碍。胃轻瘫是一种慢性疾病，胃排空内容物的时间过长，会导致恶心、腹胀和早饱等症状。传统的胃轻瘫治疗方法包括促动力药物，例如甲氧氯普胺和红霉素。然而，这些疗法存在一些局限性，例如耐受性、副作用和疗效不一致。这种尚未满足的医疗需求促使人们开始关注靶向胃动素受体通路，开发更具选择性和效力的药物。

阿泽拉普拉格旨在作为胃动素受体（一种主要在胃肠道表达的G蛋白偶联受体）的选择性激动剂。与红霉素（最早已知的胃动素受体激动剂之一，也是一种大环内酯类抗生素）不同，阿泽拉普拉格不是抗生素，因此不存在抗生素耐药性或相关不良反应的风险。其化学结构使其具有较高的受体亲和力和特异性，旨在提供促胃动力活性，而不会产生脱靶药理作用。

临床前研究表明，阿泽拉普拉格可以增强胃动力并诱导III期移行性运动复合体，这是上消化道胃动素活性的标志。这些发现表明其有望成为治疗胃排空障碍疾病的潜力。基于此临床前疗效，阿泽拉普拉格已进入临床试验阶段，以评估其在人体中的药代动力学、耐受性和促动力作用。

临床研究重点关注其在术后肠梗阻和胃轻瘫患者中的应用。术后肠梗阻是指手术后肠道蠕动暂时受损，常导致不适、恶心和恢复延迟。阿泽拉普拉格通过刺激协调的胃肠道收缩来缩短肠梗阻持续时间，并进行了评估。早期临床试验报告显示，该化合物总体耐受性良好，其促动力作用支持其在胃肠道动力障碍中的进一步探索。

阿泽拉普拉格是一类胃动素受体激动剂，与老药相比，其药效学和药代动力学特征均有所改进。其对胃动素受体的选择性和非抗生素性质是其区别于红霉素和其他大环内酯类药物的关键特征。此外，阿泽拉普拉格的口服生物利用度和全身暴露量已被证实支持其临床应用，但仍需持续研究以确认其在更广泛患者群体中的长期安全性和有效性。

虽然阿泽拉普拉格尚未在任何主要市场获批作为治疗药物，但其研发反映了人们对胃肠动力药物治疗的持续关注。选择性靶向作用于胃动素受体等肠肽激素受体，是利用基于机制的受体特异性干预措施治疗复杂消化系统疾病的更广泛策略的一部分。随着对胃动素信号通路及其在肠道生理学中作用的研究不断深入，像阿泽拉普拉格这样的化合物可能在未来胃动力受损患者的治疗方案中发挥重要作用。

参考文献

2020. Cardiovascular response to small-molecule APJ activation. JCI Insight, 5(8).
DOI: 10.1172/jci.insight.132898

2021. Identification of 6-Hydroxypyrimidin-4(1H)-one-3-carboxamides as Potent and Orally Active APJ Receptor Agonists. ACS Medicinal Chemistry Letters, 12(11).
DOI: 10.1021/acsmedchemlett.1c00385

2024. After obesity drugs?success, companies rush to preserve skeletal muscle. Nature Biotechnology, 42(3).
DOI: 10.1038/s41587-024-02176-5